01

c-Met靶点简介

间质表皮转化因子(c-Mesenchymal-epithelialtransitionfactor,c-Met)是MET基因编码产生的具有自主磷酸化活性的跨膜受体，属于酪氨酸激酶受体超家族。c-Met的配体为肝细胞生长因子（hepatocytegrowthfactor，HGF）。当与配体HGF结合后，c-Met通过形成二聚体和近膜区域若干位点的磷酸化实现活化，激活下游的一系列信号通路，如PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT等，从而发挥促进细胞增殖、细胞生长、血管生成等效应。但是，当c-Met异常激活时，如MET14外显子跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达，则可能启动正常细胞向肿瘤细胞转化，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。MET通路异常激活在许多实体瘤中发生，包括脑癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、前列腺癌和软组织癌等。对于非小细胞肺癌患者，c-Met/HGF信号通路与疾病的进展关系密切，约2%-3%的患者伴有MET外显子14跳跃突变。

图：c-Met跨膜受体示意图

02

针对c-Met通路异常激活的治疗策略

针对c-Met通路的治疗策略主要包括靶向MET基因的小分子TKIs和大分子药物。其中小分子TKIs可分为多激酶MET抑制剂和选择性MET抑制剂，前者包括克唑替尼、卡博替尼，后者包括特泊替尼、赛沃替尼、卡马替尼等；就大分子药物而言，复宏汉霖深耕于c-Met单抗，强生的靶向EGFR×c-Met双抗药物Rybrevant已于年获FDA批准上市，嘉和生物更是直指EGFR×cMet×cMet三抗药物；除此之外，荣昌生物和恒瑞医药靶向c-Met的ADC药物已进入临床阶段。总的来说，针对c-Met靶点的药物研发呈现出百花齐放的鲜活局面。

（1）小分子TKIs：选择性MET抑制剂

卡马替尼是首款获FDA批准的c-Met抑制剂，由诺华研发，年5月，FDA批准了卡马替尼的上市申请，用于METexon14突变的NSCLC患者。卡马替尼的上市基于Ⅱ期GEOMETRYmono-1试验，研究结果显示，在28例初治患者中，ORR达68%，DoR达12.6个月；在69例经治患者中，ORR达41%，DoR为9.7个月。

赛沃替尼由和黄医药研发，是我国首个获批的特异性靶向MET激酶的小分子抑制剂，可选择抑制MET激酶的磷酸化，对MET外显子14号跳跃突变的肿瘤细胞增殖有明显的抑制作用。年6月，赛沃替尼获批上市，用于治疗MET14号外显子跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

在ASCO上，和黄医药披露了赛沃替尼的Ⅱ期临床试验结果，在所有70例患者中，IRC评估的客观缓解率达42.9%，DCR达82.9%，中位响应时间为1.4个月，中位缓解持续时间为8.3个月，中位无进展生存期为6.8个月，6个月时和12个月时的无进展生存率分别为52%，中位总生存期为12.5个月。

特泊替尼由默克研发，是一款口服c-Met抑制剂，用于治疗携带Met外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者。年3月，CDE
转载请注明原文网址：http://www.13801256026.com/pgzp/pgzp/6038.html