前言

在一份口服缓释制剂仿制药申请的发补资料中，有这样一条要求：“请结合FDA特定药物生物等效性指南进行乙醇诱导剂量倾泻研究，并与参比制剂进行比较”。什么是乙醇诱导剂量倾泻？为什么要进行乙醇诱导剂量倾泻研究？怎么做该项研究？让我们结合具体情况仔细梳理一下口服缓控释制剂乙醇剂量倾泻研究。

1.缓控释制剂的定义

缓释制剂指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂；控释制剂指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者用药依从性的制剂。

缓控释制剂的共同特点是用药后能在较长时间内持续释放药物，使药物按适当的速度缓慢进入体内，从而使血药浓度“峰谷”波动较小，可避免超过治疗血药浓度范围引起的不良反应，又能较长时间保持在有效浓度范围之内以维持疗效。

2.什么是剂量倾泻

剂量倾泻是指药物在短时间内释放出大量的活性成分，甚至是整个剂量全部释放出来，导致血液浓度短时间内升高，这种后果可能引起严重的副反应，甚至是死亡。药物与乙醇或含乙醇饮料同服而引起的剂量倾泻，称为“乙醇诱导的剂量倾泻”（ADD）。

3.为什么要做剂量倾泻研究

缓控释制剂特点是缓慢释放，但在某些特殊情况下，如饮酒、食用含酒精饮料、高脂饮食等，控制释放的高分子辅料或膜控材料被乙醇或脂溶性成分提前溶解或变性，导致活性成分释放的方式、速率或程度都发生变化，致使血药浓度短时间内陡然升高，产生突释效应（dosedumping），引发安全性隐患。

由此可以看出，乙醇会改变药物释放特性，导致药物过快释放，并可能改变药物体内暴露量，进而影响药物的安全性和有效性。所以研发缓释口服固体制剂时，有必要进行相应的体外研究，以评价制剂在体内乙醇环境中出现药物突释的可能性，考察制剂在不同浓度的乙醇溶媒中的释放情况，某些特定情况下，还可能需要进行制剂与乙醇同服时的生物等效性研究；安全窗窄的药物浓度的较大波动都可能会导致安全性问题，而影响产品崩解或释放的辅料性质在上述条件下发生变化，如导致崩解释放加快则会导致安全性风险。

至此，CDE建议上述口服缓释制剂的申请人进行含乙醇介质的体外溶出研究，用以评价药物在体内酒精环境中出现药物突释的可能性便不难理解了。

4.乙醇诱导剂量倾泻怎么做？

虽然我国于年发布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》中提到含酒精饮料对调释制剂的影响。建议研发缓释口服固体制剂时进行相应的体外研究，以评价制剂在体内酒精环境中出现药物突释的可能性。应考察制剂在不同浓度的酒精溶媒中的释放情况。某些特定情况下可能需要进行制剂与酒同服时的生物等效性研究。但剂量突释试验在我国普通常释制剂体外溶出的有关技术指导原则如《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》中尚无明确要求和具体实施方案。

乙醇诱导剂量倾泻试验的具体实施，美国FDA、欧洲EMA均要求在最具区分力的介质中，增加一定比例的乙醇。具体要求和方法见下表1。

表1FDA和EMA乙醇诱导剂量倾泻试验的具体实施方法

可见，对于乙醇剂量倾泻，FDA和EMA方法不同，要求不同。该产品原研制剂由FDA批准在美国上市，根据要求，采用该产品FDA特定药物生物等效性指南进行乙醇诱导剂量倾泻研究，查找FDA“Product-SpecificGuidancesforGenericDrugDevelopment”,该产品Dissolutiontestmethodandsamplingtimes如下

根据该指导原则，将12个受试制剂和12个参比制剂分别在ml的含乙醇浓度为0%、5%、20%和40%的0.1N盐酸介质中进行溶出度测定，每15分钟取样一次，直到2小时。计算各介质中主药的溶出量和F2相似因子，绘制溶出曲线。实验结果可能会有如下三种结果（图1~图3）

图1参比制剂与自制制剂不同乙醇浓度下溶出结果

（参比与自制F2相似因子均大于50，溶出行为相同）

图2参比制剂与自制制剂不同乙醇浓度下溶出结果

（参比与自制低浓度乙醇中F2相似因子均大于50，高浓度乙醇中参比倾泻自制不倾泻）

图3参比制剂与自制制剂不同乙醇浓度下溶出结果

（参比与自制低浓度乙醇中F2相似因子均大于50，高浓度乙醇中自制倾泻参比不倾泻）

5.乙醇诱导剂量倾泻研究结果的评价

对申请人ANDA中所提交的体外溶出数据进行评估，以考察在存在酒精的情况下，药物释放机制的变化，同时决定两个产品是否生物等效。

对于乙醇诱导剂量倾泻研究结果的评价，FDA和EMA也给出了不同的接受标准，具体标准见下表2

表2FDA和EMA乙醇诱导剂量倾泻试验的接受标准

考虑该产品原研为FDA批准上市，我们依然采用FDA可接受标准进行评价。

由图1结果可以看出，自制制剂与参比制剂在0.1mol/L盐酸溶液（5%乙醇）、0.1mol/L盐酸溶液（20%乙醇）溶出结果与0.1mol/L盐酸溶液溶出结果均无明显差异，未发生剂量倾泻现象；在0.1mol/L盐酸溶液（40%乙醇）溶出结果高于0.1mol/L盐酸溶液溶出结果，有剂量倾泻现象，但自制制剂释放速率与参比制剂一致，说明自制制剂与参比制剂质量一致。该结果符合“如果仿制药在含乙醇介质中释放更快，则其释放速率应该与参比制剂相当”要求，该情形下，申请人应给予合理论证或证明这种剂量突释的风险与临床使用没有相关性，自制制剂说明书应与参比制剂相同，警示服用该产品应戒酒。

由图2结果可以看出，自制制剂与参比制剂在0.1mol/L盐酸溶液（5%乙醇）、0.1mol/L盐酸溶液（20%乙醇）溶出结果与0.1mol/L盐酸溶液溶出结果均无明显差异，未发生剂量倾泻现象；参比制剂在0.1mol/L盐酸溶液（40%乙醇）溶出结果高于0.1mol/L盐酸溶液溶出结果，有剂量倾泻现象，但自制制剂在0.1mol/L盐酸溶液（40%乙醇）溶出结果与0.1mol/L盐酸溶液溶出结果均无明显差异，未发生剂量倾泻现象。该结果符合“仿制药在乙醇中应耐受”要求。该情形下，自制制剂乙醇剂量倾泻虽然符合要求，但预示着自制制剂和参比制剂的处方工艺可能不相同，如果该产品生物等效性试验已经开展，且参比制剂和自制制剂体内生物等效，则该产品即无审评风险。如果还未进行生物等效性试验，则需要增加其他更具区分力溶出曲线的考察，以降低体内生物等效的风险。

由图3结果可以看出，自制制剂与参比制剂在0.1mol/L盐酸溶液（5%乙醇）、0.1mol/L盐酸溶液（20%乙醇）溶出结果与0.1mol/L盐酸溶液溶出结果均无明显差异，未发生剂量倾泻现象；自制制剂在0.1mol/L盐酸溶液（40%乙醇）溶出结果高于0.1mol/L盐酸溶液溶出结果，有剂量倾泻现象，但参比制剂在0.1mol/L盐酸溶液（40%乙醇）溶出结果与0.1mol/L盐酸溶液溶出结果均无明显差异，未发生剂量倾泻现象。该结果显示自制制剂有突释的安全性隐患，不符合乙醇剂量倾泻试验要求。该情形下，自制制剂应重新进行处方开发。

缓控释制剂的释药特点决定了缓控释制剂在开发过程中要进行乙醇剂量倾泻的研究，以判断该产品是否对乙醇有耐受性。产品开发过程中尽可能避免乙醇剂量倾泻，以增加患者用药的安全性。对无法避免的乙醇剂量倾泻，应在说明书中增加临床用药的警示，服药时应戒酒，最大程度降低患者用药风险。