手术切除是大多数实体瘤的主要治疗选择，但手术切除后肿瘤复发仍然是癌症治疗的一大挑战。最近，华东师范大学医学合成生物学研究中心执行主任叶海峰团队利用合成生物学设计了细胞大小“无人工厂”，能够生产出免疫调控细胞因子，指挥机体清除残存癌细胞。

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作者：Mia

免疫疗法存“难题”

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手术是恶性实体瘤的主要治疗方式。尽管手术技术不断进步，但难以完全切除残余零星癌细胞，这些残余癌细胞会不断潜逃诱发新癌变。此外，手术导致的伤口愈合过程和围术期创伤相关炎症也可促进肿瘤复发。因此，迫切需要寻求预防术后癌症复发的新策略。

现如今，各种药物和基于细胞的技术可用于增强人体的天然免疫系统，以对抗癌症并产生肿瘤特异性记忆T细胞，实现长期的系统性免疫监视，从而有可能防止切除后复发。然而，免疫疗法的不受控制的递送和释放会导致过度的免疫反应，导致致命的副作用。

对此，叶海峰说，信号因子的释放、递送等过程都要解决“可控”的问题。最理想的状态是，在得到“指令”的时候马上能生产出“吹哨”因子，指令消失后即可停止，就像工厂里的生产线一样。

细胞级“无人工厂”结合光控

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为了解决“可控”的问题，先前已有几项研究使用了小鼠肿瘤切除模型，并证明了基于生物材料的局部给药系统的疗效，该系统可以延长多种免疫激动剂或抗体的释放。然而，这些技术都没有利用细胞独特的生物学反应能力来对这些免疫治疗干预进行精确的时空控制。

合成设计细胞疗法的互补领域表明，经过工程改造为对物理和化学信号做出反应的细胞可以精确调节蛋白质药物的可持续释放，以治疗各种疾病。其中，科学家们对基于光遗传学的细胞反应性特别热情，因为与化学信号相比，使用光可以以非侵入性的方式实现细胞活动的远程、无痕、定义明确的调节。

叶海峰的研究小组此前开发了一种基于远红光诱导基因模块的光遗传学工具，该模块具有深入组织渗透的能力。因此团队设想，有没有可能将设计活细胞工厂与远红光诱导结合起来，作为一种精确释放免疫调节细胞因子的概念，以帮助防止切除后肿瘤复发？

远红光控制免疫调节工程细胞

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叶海峰团队根据设想开发了远红光控制免疫调节工程细胞(FLICs)，然后将它们嵌入水凝胶支架植入切除部位。这项系统能够通过FRL照明诱导的精确时空控制多种免疫治疗细胞因子(IFN-β，TNF-α和IL-12)的产生和释放。

实验设计和程序示意图

在确认FLICs可以在FRL照明下稳定地诱导生产后，研究人员将装载FLICs的水凝胶植入物在手术切除黑素瘤后送到小鼠肿瘤部位。团队发现，在非侵入性FRLLED灯照射下，负载FLICs的水凝胶植入物可以外部控制IFN-β、TNF-α和IL-12表达的位置和时间，并证实这激活了先天和适应性免疫系统，从而预防肿瘤复发，显著优于可溶性免疫治疗性细胞因子。此外，FLICs负载的水凝胶植入物还可诱导长期免疫记忆反应，抑制远处肿瘤复发。

叶海峰表示，工程细胞植入组的小鼠与传统治疗方式相比，未见肿瘤复发，血清中抗肿瘤相关细胞因子浓度显著升高，脾脏和外周血中NK细胞、T细胞以及它们的活化细胞占比均显著升高，中央记忆型T细胞占比显著升高，同时诱导持久的抗肿瘤T细胞记忆，且不会发生免疫系统过度激活。

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